Kütahya’dan 5 bin kişilik bir maiyetle ayrılan II. Selim, 29 Eylül 1566’da Boğaz’ın kenarındaydı. Yeni padişah ilk şaşkınlığı burada yaşadı. Zira ne Osmanlı ve dünya tarihinin son 46 yılına mührünü vuran Muhteşem Kanunî Sultan Süleyman’ın ölümü sebebiyle İstanbul’da bir matem hâli ne de kendisini karşılamaya gelen yetkili kişi vardı. Aslında Sokollu Mehmed Paşa, muhafız olarak şehirde bırakılan İskender Paşa’yı durumdan haberdar etmişti. Ancak İskender Paşa, veziriazamın üstü kapalı ifadelerini anlayamamış ve dolayısıyla da gerekli hazırlıkları yapmamıştı. II. Selim’in adamını karşısında görünce her şeyi anladı ve alelacele hazırlıklarını tamamlayıp, yeni padişahı Üsküdar’dan İstanbul’a nakletti. II. Selim’in Topkapı Sarayı’na yerleşmesiyle, top sesleri İstanbul semalarını inletmeye, tellallar şehrin dört bir yanında taht değişikliğini haykırmaya başladı.
1566’da arabayla Sigetvar önlerine kadar giden Kanunî, burada kalenin fethedildiğini göremeden, 6/7 Eylül gecesi vefat etti. Sigetvar Kalesi düşmek üzereydi. Böyle bir durumda padişahın ölüm haberinin etrafa yayılması, hem askerlerin maneviyatını bozarak bir aydan beri çekilen sıkıntıları boşa çıkartabilir hem de düşmanları harekete geçirebilirdi.
Veziriazam Sokollu Mehmed Paşa, Muhteşem Süleyman’ın ecele mağlup olduğunu sır olarak saklamak üzere azami gayret gösterip, padişah hâlâ yaşıyormuş gibi kalenin fethi için son hazırlıkları tamamlamaya çalıştı. Nihayet 7 Eylül’de Sigetvar fethedilince tek veliahd olan Kütahya’daki Şehzâde Selim’e mektup gönderip, hem bu fethi bildirdi hem de babasının vefat ettiğini ve derhal bu tarafa gelmesi gerektiğini haber verdi. Hasan Çavuş tarafından getirilen veziriazamın mektubu 12 gün sonra, Kütahya dışındaki Sıçanlı’da kendisine ulaştırılan II. Selim, hemen şehre döndü. O gün Cuma olduğu için şehirdeki bütün camilere haber gönderilerek hutbe II. Selim’in adına okundu.
Kâğıthane’de bulunan Sultan Süleyman da askerin isyan ettiğini öğrenir öğrenmez hemen deniz yoluyla İstanbul’a gelmişti. Sultan, ilk iş olarak geniş bir soruşturma yaptırdı ve askeri tahrik ettikleri anlaşılan Yeniçeri Ağası Mustafa Ağa’yı derhal idam ettirdi. Mustafa Paşa kethüdası Bali ile Reisülküttab Haydar da olaya karıştıkları için hapsedilip, bir süre sonra öldürüldüler. Padişahın hızlı ve sert bir şekilde olaya müdahale etmesiyle isyan daha fazla yayılmadan yatıştırıldı.
1525’te İstanbul’da yeniçeri bir kez daha isyan edip, şehrin büyük bir kısmını yağmalamıştı.
İkbal basamaklarını hızla tırmanan Veziriazam Makbul İbrahim Paşa’nın, isyan eden Hain Ahmed Paşa gailesini bertaraf etmek için 1524’te Mısır’a gitmesini fırsat bilen muhalifleri yeniçerileri isyana teşvik ettiler. Sultan Süleyman, Edirne’den yeni dönmüş ve Kâğıthane’ye gelmişti. Padişahın yokluğundan da yararlanan yeniçeriler, 16 Mayıs 1525’te İstanbul’da başta Veziriazam İbrahim Paşa’nın sarayı olmak üzere Vezir Ayas Paşa ve Defterdar Abdüs-selam gibi devlet ricalinin konaklarını, gümrükleri, dükkânları ve halkın evlerini yağmaladılar. Ertesi gün yeniçeriler ağa kapısına gelip, “Bizim bu fesada rızamız ve şenâatden haberimiz yokdur. Teftiş edin, bulunsun” dediler.
Yavuz, Çaldıran Savaşı’nı kazandıktan sonra bir yerde kışlayıp, ertesi yıl tekrar İran seferine devam etmek istiyordu. Ancak devlet adamları ve yeniçeriler muhalefet ettiler. Aras Nehri kıyısına gelindiğinde yeniçeriler devlet adamlarının da tahrikiyle tekrar ayaklandılar. Bunun üzerine ordu Anadolu içlerine girdi. Kış Amasya’da geçirildi. Yavuz’un aklında sefere devam etmek vardı. Ancak tekrar isyan eden asker Vezir Piri Mehmed Paşa ve padişahın hocası Halimi Çelebi’nin evlerini basıp, mallarını yağma etti.
Bu durum üzerine canı sıkılan Yavuz Sultan Selim, veziriazam Dukakinzâde Ahmed Paşa’yı bizzat hançerledi. İstanbul’a döndükten sonra da yeniçeri subaylarını tahttan çekileceğini söyleyerek sıkıştırdı ve bazı isimler aldı. Bunun üzerine divan-ı hümâyûnun önünde Tacizâde Cafer Çelebi, İskender Paşa ve Sekbanbaşı Balyemez Osman Ağa’nın boyunlarını vurdurttu.
Yavuz Sultan Selim, tahta asker tarafından Safevi tehlikesini önlemek için çıkarılmıştı ama İran seferi sırasında askerle karşı karşıya geldi. Safeviler, Osmanlı ordusunun ilerleyişini güçleştirmek için bölgede büyük tahribat yapmış, otlakları yakmış ve civardaki ahaliyi Azerbaycan taraflarına sürmüştü. Yavuz Sultan Selim’in iaşe buhranını önlemek için daha evvel aldığı bütün tedbirlere rağmen, bu tahribat yüzünden, askerler konaklarda kendilerine içecek su ve hayvanlarına yedirecek ot bulmakta büyük sıkıntı çektiler.