Medusa ölümlü bir kadın iken, bilgelik ve bilgi tanrıçası Athena'nın yanında hizmet etti. Athena üç bakire tanrıçadan biriydi. Bu yüzden Medusa ona hizmet ederken bakire kalmaya yemin etti. Athena'ya hizmet ederken hem ölümlüler hem de tanrılar Medusa'nın güzelliğini fark ederdi.
Medusa, denizler tanrısı Poseidon onu fark edene kadar gördüğü ilginin hiçbirine yanıt vermedi. Medusa Poseidon ilgisini karşılıksız bırakmadı. Athena bu ilişkiyi öğrendiğinde öfkelendi ve hemen güzelliğini elinden alarak Medusa'yı lanetledi. Uzun saçlarını zehirli yılanlara dönüştürdü ve güzel yüzünü o kadar çirkin yaptı ki, gözlerinin içine bakanlar hemen taşa dönecekti.
Kral Polydectes, bir Yunan kahramanı olan Perseus'a Medusa'nın başını getirmesini emretti. Kral Polydectes'in Perseus'tan Medusa'nın başını getirmesini istemesinin iki versiyonu vardır. Bu efsanenin bir versiyonu, Kral Polydectes'in, Perseus'un annesi Danae ile evlenmesinin onuruna hediyeler getirilmesi gerektiğini ancak Perseus'un bir hediyesi olmadığından Medusa'nın başının getirmesi emredildiğini anlatır.
Başka bir versiyonu, Kral Polydectes'in Perseus'u bu arayışa göndermesini onu tahtta ezmesini engellemek için olduğuna bağlıyor. Sebep ne olursa olsun, Perseus isteği kabul etti ve Medusa'nın başını getirmek için yola çıktı.
Athena tarafından yapılan bir kalkan da dahil olmak üzere, Perseus'a yardımcı olması için tanrılardan hediyeler verilir. Bu kalkan olmasaydı, Perseus Medusa'nın kafasını kesemezdi. Kalkan cilalı ve yansıtıcıydı, bu yüzden Perseus onu Medusa'nın gözlerine bakmadan arkasına gizlice girmek için bir ayna olarak kullandı. Medusa'ya yaklaşırken, başını kesti ve Kral Polydectes'e götürmek için başını çantasına koydu.
Medusa'nın, Poseidon ile birlikteliğinden olacak iki çocuğu Perseus Medusa'nın başını kestiğinde boynundan fırladı. Oğulları Pegasus ve Chrysaor'du. Pegasus, uçabilen ve sadece toynağını vurarak su akıntıları oluşturabilen ölümsüz kanatlı bir attı. Chrysaor, yunan mitolojisinde kardeşi Pegasus kadar büyük bir role sahip değildir.
Perseus, Medusa'yı, döndükten sonra Kral Polydectes’i taşa çevirmek için kullandı.
Medusa'nın kafasını çıkardı ve kaldırdı, bu da Kral Polydectes'in Medusa'nın gözlerinin içine bakmasına ve taşa dönmesine neden oldu.