Fareler ve İnsanlar adlı romanın kitap özeti, iki yakın dost George ve Lennie'nin öyküsünü anlatır. George ufak tefek biridir fakat akıllıdır, Lennie ise tam tersine iri yarıdır ama zeka düzeyi düşük bir adamdır. Bu ikili, çiftliklerde çalışarak hayatını idame ettirmektedir. Ancak, Lennie'nin davranışlarından dolayı sık sık sorun yaşarlar ve işlerinde başarısız olurlar. Lennie, tüylü ve yumuşak şeyleri okşama ihtiyacı hisseder ve bu zaafı onları her seferinde zor durumda bırakır. En son çalıştıkları yerden de bu yüzden ayrılmak zorunda kalırlar.
Bir gün eski çalıştıkları çiftlikte bir kızın elbisesine dokunmaya çalışırken kızı korkutur. Kız bağırdığı için paniklemeye başlar. Kızın çığlıklarını duyan adamlar peşlerine düşer ve kaçmak zorunda kalırlar. Kaliforniya'da yeni bir çiftlikte iş bulurlar, ancak otobüsün şoförü onları kandırarak yolda bırakır ve geri kalan yolu yürümek zorunda kalırlar.
Çiftlikte işe başladıkları gün, patronun oğlu Curley, Lennie'ye takılır. George, Lennie'yi Curley ile kavga etmemesi konusunda uyarır çünkü başlarına dert açabilirler ve hayalleri için gereken parayı kazanamayacaklardır. George ve Lennie'nin en büyük hayali kendilerine ait bir çiftlik sahibi olmaktır. Bir arazi satın alıp hayvanlarıyla kendi tarlalarını ekip biçmek istiyorlar.
Çiftlikte Candy adında bir adamla tanışırlar. Candy yaşlı ve bir eli olmayan bir adamdır ancak temizlik işleriyle uğraşır. Kendi köpeğini yaşlandığı ve artık işe yaramadığı için öldürürler. Candy de "bir gün ben de işe yaramaz olacağım, birikmiş paramı veririm ve sizin çiftliğinize ortak olurum" diyerek onların hayaline ortak olur.
Çiftlikte Curley'nin karısı gibi erkeklerin peşinde dolaşan bir kadın vardır. Lennie, her gördüğünde kadını hayranlıkla izler ve George, onu karısından uzak tutması konusunda uyarır.
Bir gün herkes kapının önünde oyun oynarken Lennie ahıra yavru köpeklerin yanına gider ve fareye yaptığı gibi bir köpeği de öldürür. Bu sırada Lennie’nin yanına Curly’nin karısı gelir. Lennie, kadına zaafını anlatır ve kadının saçlarını okşarken yanlışlıkla kendini kontrol edemez ve kadını öldürür. Bu olayın ardından çiftlikten kaçar.
Çiftlikte çalışan herkes ve Curley, kadını Lennie’nin öldürdüğünü bilir ve George ile birlikte Lennie’yi aramaya çıkarlar. Ancak George, dostunu herkesten önce bulur ve ona yine hayallerinden söz eder. Lennie arkadaşını dinlerken George yapması gereken neyse onu yapar ve Lennie’yi bütün yaşadıklarından kurtarır.