Muhtemelen 867’de (1463) Konya’da doğdu. Selçuklu âlimlerinden, Fahreddin er-Râzî’nin soyundan gelen Cemâleddin Aksarâyî’nin ahfadıdır. Babası, Çelebi Halife olarak da bilinen Şeyh Cemâl-i Halvetî, II. Bayezid dönemi Halvetiyye meşâyihinden olup bu tarikatın Cemâliyye kolunun kurucusudur. Pîrî Mehmed Paşa medrese tahsiline babasının Halvetiyye şeyhi olarak bulunduğu Amasya’da başladı ve İstanbul’da tamamladı. Bir süre Amasya Mahkemesi’nde kâtiplik yaptı (896/1491). Amasya valiliği sırasında babasından dolayı kendisini tanıyan II. Bayezid’in tahta çıkması üzerine Sofya, Siroz ve Galata kadılıklarında bulundu, İstanbul Fâtih İmareti mütevelliliğine getirildi. II. Bayezid’in son yıllarında kadılıktan hazine defterdarlığına geçti. Yavuz Sultan Selim’in cülûsunun ardından başdefterdar oldu. Çaldıran seferine Rumeli defterdarı olarak katıldı. Çaldıran’da Safevî ordusu ile karşılaşıldığı sırada yapılan müşaverede hemen savaşa girilmesi konusundaki fikirleri kabul gördü ve bu görüşüyle Yavuz Sultan Selim’in takdirini kazandı. Şah İsmâil’in savaş meydanından kaçıp Tebriz’i terketmesi üzerine onun şehirdeki hazine ve mallarının denetim altına alınması işiyle görevlendirildi. 25 Şâban 920’de (15 Ekim 1514) Mustafa Paşa’nın azli neticesinde boşalan vezirliğe getirildi.
