Babasının defterdar olarak görev yaptığı Yanya’da doğdu. Adı Mustafa olup babası Tosyalı Reşidefendizâde şair Mehmed Emin Nüzhet Bey’dir. Ailesi İstanbul’a gelerek Üsküdar İhsaniye mahallesine yerleşti. Sâfî henüz beş yaşındayken babasını kaybetti. Memâlik-i Osmâniyye’nin Târih ve Coğrafya Lugatı’nın müellifi olan ağabeyi Ali Cevâd Bey tarafından yetiştirildi. İlk tahsilini Üsküdar Fındıklı Mektebi’nde tamamladı. Paşakapısı Rüşdiyesi’ni bitirdikten sonra Selimiye Camii’nde Berkofçalı Abdurrahman Efendi’den dinî ilimleri öğrendi. Köysancaklı şair Abdülkadir Efendi’den Farsça, Arapça ve edebiyat dersleri aldı. Şiirle uğraşmaya başlayınca “Sâfî” mahlasını aldı. 1880’de Üsküdar Bidâyet Mahkemesi kâtipliğinin ardından Askerî Tekaüt Sandığı tahrirat memuru oldu. Bir müddet Zeyrek Rüşdiyesi’nde Farsça öğretmenliği yaptı. Fırka-i Askeriyye mühimme kâtipliği göreviyle Trablusgarp’a gönderildi. Orada üç dört yıl kadar çalıştıktan sonra fırka kumandanı Ârif Paşa ile anlaşamadığı için hastalığını ileri sürerek görevinden istifa etti. İstanbul’da münzevi bir hayat yaşarken Hersekli Ârif Hikmet Bey aracılığıyla bir süre Damad Mahmud Celâleddin Paşa’nın meclislerine devam etti ve maaşlı nedimi oldu. Bu arada paşanın oğlu Prens Sabahaddin’in özel hocalığını yaptı. Mahmud Celâleddin Paşa’nın Avrupa’ya kaçması üzerine onunla münasebetinden dolayı 1899 Şubatında Halep’e sürüldü. Halep mektupçu muavinliği görevinde iken yakalanmış olduğu hastalıktan kurtulamayarak 19 Haziran 1901’de vefat etti ve hükümet konağı civarındaki Cübeyle Kabristanı’na defnedildi. Kaynaklar onun içkiye düşkünlüğünden bahseder. Manastırlı Rifat Bey, “Çıkıp cem‘ söyledi târîh-i fevtin / Safâ-yı cennete azmetti Sâfî” (1319) beytiyle vefatına tarih düşürmüştür.
Sâfî, genç sayılabilecek bir yaşta ölmesine rağmen yaşadığı dönemde eserleriyle dikkatleri üzerine çekmiş, Nâmık Kemal, Muallim Nâci, Süleyman Nazif ve Rıza Tevfik (Bölükbaşı) gibi edebiyatçıların övgüsüne mazhar olmuştur. Süleyman Nazif, Sâfî’nin kendi vadisinde taklit edilemez olduğunu söylerken Rıza Tevfik onu mistik bir ruha sahip, her şeyde Allah’ın sırlarını gören hurûfîmeşrep bir şair diye nitelemiştir (bk. bibl.). Edebiyyât-ı Umûmiyye Mecmuası’nda “Mir’ât-ı Sâfî’den” başlığıyla verilen “baktım ağladım” redifli şiirinin başında yer alan, “... Üsküdarlı Sâfî Bey merhum memleketimizin en büyük şair ve nâzımlarındandır. Merhum, devr-i sâbıkın en sitem-dîde ve rencîdelerinden olduğundan maateessüf iştihar etmemiştir. Âsâr-ı manzûmesi kemâl-i i‘tinâ ile mütâlaa olunursa zamanında Nef‘î ayarında bir şair olduğu tezahür eder” ifadesi şairliği hakkında dikkat çekici bir değerlendirmedir.
Eserleri. 1. Dîvânçe-i Sâfî. Ta‘lik hatla yazılmış yirmi dört varaktan oluşan eserin tek nüshası Yapı Kredi Sermet Çifter Araştırma Kütüphanesi’ndedir (nr. 046076). Eserde iki na‘t, “regāibiyye” başlığını taşıyan üç şiirle kırk iki gazel, on üç kıta ve on müfred yer almaktadır.
2. Cidâl-i Sa‘dî bâ-Müddeî (İstanbul 1303). 164 beyitlik bu mesnevi, “Hikemiyyât-ı Sa‘dî’den Bâlâdaki Unvan ile Gülistân’da Münderic Bir Muhâverenin Nazmen Tercümesidir” alt başlığını taşımaktadır. Eserin başında Nâmık Kemal’in manzum, Muallim Nâci’nin mensur takrizleri vardır.
3. Nev-Bâve-i Kavâid-i Fârisî (İstanbul 1307).
4. İslâm-ı Hazret-i Ömer yâhud Bir Hârika (İstanbul 1308). Hz. Ömer’in müslüman oluşunun anlatıldığı bu mesnevide “İfâde” başlığı altında mensur olarak padişaha övgü, eserin yazılış sebebiyle muhtevası tanıtılmaktadır. Şair eserini rüyada almış olduğu mânevî bir işaret üzerine yazdığını söylemektedir. 353 beyitlik bu mesnevi “feilâtün mefâilün feilün” vezniyle yazılmış, aradaki gazel ve murabbalarda ise farklı kalıplar kullanılmıştır. Tâhirülmevlevî mesneviyi Nazm ve Eşkâl-i Nazm’da rivâyât türüne örnek göstermiştir.
5. Şi‘r-i Sâfî (İstanbul 1317). Ölümünden iki yıl önce basılan yirmi üç sayfalık eserde “Bazı Gazellerim” başlığıyla şairin divançesinden seçtiği yirmi dokuz şiir vardır.