İspanyolların kendi saflarında savaşan, sahip oldukları silahlardan daha imha edici destekçileri vardı; Avrupa'dan beraberlerinde çiçek hastalığı, kızamık ve dizanteri mikropları getirmişlerdi. Yerliler'in Eski Dünya'nın mikroplarına karşı bağışıklıkları yoktu. Virüsü nefes yoluyla bulaşabilen çiçek hastalığı kenti savunan Aztekler'in neredeyse yarısını öldürdü.