2. Beyazıt'ın saltanata gelmesinden sonra, Sinan Paşa ile birlikte
Molla Lütfi İstanbul'a dönerek, önce Bursa, sonra Edirne, sonunda Fatih medreselerine müderris tayin edilmişti. Bu son tayin eskiden beri eserlerini eleştirerek rahatsız ettiği, zamanın bilginlerinden İbrahim Hatip-zade'nin kıskançlığını kabartınca, samimi bir Müslüman, fakat derslerinde dinin daha ziyade vicdani ve ruhi kısımlarına önem veren Molla Lütfi'nin dinsizliği iddiası ortaya atılmış ve bir büyük meclis huzurunda muhakeme edilerek, iki yüz şahit dinlendikten sonra, bazı azanın muhalefetine rağmen, Hatip-zade fetvasıyle, katline karar verilmiştir. 2. Beyazıt, bu kararı derhal tasdik etmemiş ise de, Hatip-zade'nin ısrarıyla, nihayet tasdik etmek zorunda kalmış ve 900=1494 yılı rebiülevvelinin yirmi beşinci perşembe günü Lütfi, Sultanahmet meydanında, idam edilmiştir.
Muhakemesi sırasındaki savunmaları ve haksız yere öldürülmesi, ulemanın ve halkın çok üzüntüsüne sebep olmuş ve şairler vefatına birkaç tarih düşürmüşlerdir. Cereyan tarzı ve savunmaları bakımından bir dereceye kadar Sokrat trajedisini andıran bu vaka, Osmanlı Türkiyesinde ilim ve fikir adına uğranılan ilk felaket olsa gerekir.