22 Eylül 1520’de ‘Aslan Pençesi’ denilen bir çıban sebebi ile vefat etti. Hayatının son dakikalarında Yasin-i Şerif okuyordu. Oğlu Kanuni Süleyman, Fatih Camii’nde namazını kıldıktan sonra, Sultan Selim Cami avlusundaki türbeye defnettirdi.
24 Ağustos’ta Mısır Memlükleri ile Mercidabık Ovası’nda karşılaştı. Memlükleri kesin bir şekilde mağlup etti. 28 Ağustos’ta Halep’e girdi. 29 Ağustos 1516’da bütün Kutsal Emanetler İstanbul’a getirildi.
Adana, Gaziantep, Hatay, Urfa, Diyarbakır, Mardin, Siirt, Muş, Bingöl, Bitlis, Tunceli vilâyetlerini Osmanlı topraklarına kattı. Dulkadir Beyliği’ni, Musul, Kerkük ve Erbil’i Osmanlı hudutlarına dahil etti.