1890 yılında İstanbul'un Çengelköy semtinde dünyaya geldi. Babası Miralay Mehmed Emin Bey, annesi Nimet Hanım'dır. Orta ve lise öğrenimini Beylerbeyi Rüşdiyesi (1905) ve Mercan İdadisi'nde (1909) yaptı. Öğrencilik döneminde şiirle ilgilendi; edebiyat hocası Celal Sahir Bey'den teşvik gördü. Abdülhak Hamid ve Tevfik Fikret etkisinde şiirler yazdı. 1909'da şiirleri Kehkeşan dergisinde görülmeye başladı. Yalın bir dille aruz vezninde yazdığı "Fırtına ve Kar" adlı şiiri ile tanındı (1913). Yüksek öğrenimine Tıbbiye'de başlayan Orhan Seyfi, bir anestezide fenalaşınca tıp eğitiminden vazgeçip hukuka yöneldi. Darülfünun Hukuk Mektebi'nde öğrenciyken Hıyaban dergisini çıkararak yayıncılığa başladı. Hukuk Mektebi'ni 1914'te tamamladı ve Meclis-i Mebusan'ın Kavanin Kaleminde memurluğa başladı. Bu dönemde Türkçü aydınlarla tanıştı ve çalışmalarını Türkçülük ideali çerçevesinde sürdürdü. Ziya Gökalp'in uyarılarıyla halkın diline, vezinde ise aruzdan heceye geçti. Mütareke yılları 1918'de İstanbul'un işgal edilip Meclis-i Mebusan'ın kapanması üzerine gazeteciliğe başladı; bir yandan da öğretmenlik yaptı. Şiir ve yazıları Türk Kadını, Şair, Büyük Mecmua, Servet-i Fünun, Ümit ve Yarın dergilerinde yayımlandı. Türk Kurtuluş Savaşı sırasında İstanbul hükumetini destekleyen Aydede dergisinde mizah yazarlığı yaptı. Sosyal olayları hicivsel bir üslupla ifade ettiği şiirlerini Peri Kızı ile Çoban Hikayesi adlı kitapta topladı (1919). Şiirlerinde divan şiirine özgü aruz vezni kalıplarını, modern ve sade hece ölçüsüne uyarlamayı başardı. 1922 yılında Orhan Seyfi, o güne kadara yayımlanmış gazete ve dergi yazılarını Fiskeler adlı mizah kitabında bir araya getirdi. Bu kitapta dönemin şair ve yazarlarının hicvedildiği yazılara, yazarın kurguladığı mizahi anket ve mülakatlara yer verdi. 1922'de ayrıca Peri Kızı ve Çoban Hikayesi kitabındakilere yeni şiirler de ekleyerek Gönülden Sesler adlı kitabını yayımladı. Gönülden Sesler beklentilerini karşılamayınca şiiri ikinci plana aldı; bacanağı Yusuf Ziya ile beraber çıkardıkları Akbaba'da mizah yazarlığını sürdürdü. Papağan (1924-1927) ve Yeni Kalem adlı mizah, Resimli Dünya (1924-1926) adlı çocuk ve magazin dergileriyle, edebiyat ve sanat içerikli Güneş'i (1927) yayımladı; bir süre Karagöz'ün yayım sorumluluğunu üstlendi (1928-1932). 1932-1938 yılları arasında Yusuf Ziya ile birlikte ve kendi başına Edebiyat Gazetesi, Hızlanış, Ayda Bir, Her Ay, Her Şey gibi dergiler çıkardı. 1941-1944 arasında Yusuf Ziya ile birlikte haftalık Türkçü Fikir ve Sanat mecmuası Çınaraltı'yı yayımladı. Yusuf Ziya'nın adının Akbaba ile özdeşleşmesi gibi Orhon Seyfi'nin adı da Çınaraltı ile özdeşleşti. 1944'te Ankara'da yapılan bir mitingde öğrenci olaylarıyla ilgili görülerek bakanlık emrine alınan Orhan Seyfi,1945'te Tasvir'deki yazılarıyla gazeteciliğe döndü. Cumhuriyet ve Ulus gazetelerinde de yazılarına rastlandı. 1946'da Cumhuriyet Halk Partisi'den Zonguldak milletvekili seçildi. 1950'li yıllarda Demokrat Parti'yi destekleyen Zafer ve Havadis gazetelerinde yazılar yazdı. 1960'tan sonra Adalet Partisi'ne girdi. 1 Mart 1962'de Son Havadis gazetesinde günlük yazılar yazmaya başladı ve hayatının sonuna kadar sürdürdü. 1965'te Adalet Partisi'nden İstanbul milletvekili seçildi. 1972'de İstanbul'da hayatını kaybetti. Zincirlikuyu Mezarlığı'na defnedildi.