Malta Şövalyeleri'nin Akdeniz'de Müslüman hacılara, tüccar ve yolculara verdikleri zararlar sebebiyle adanın alınmasını kararlaştırılıp, Mustafa Paşa serdar, Piyale Paşa da kaptanıderya olarak adanın fethi için görevlendirilmişti.
Semiz Ali Paşa, donanmayı uğurlayıp dönerken "Paşalarımız Malta kalesini helvadan sanıp yemek isterler. Tutumlarını ve kılınışlarını kalbim tutmadı, hatırıma hoş gelmedi ve söylemedik söz kalmadı. Anladım ki nasihatim kulaklarına girmedi. Allah sonunu hayreyleye. Olaki perişanlıklarını ben görmeyim, yetişeceğim Allah bilir. Hele göresiz bunlar işin sonunu nasıl bitireceklerdir"
diye rahat bir başarı kazanacaklarını uman devlet adamlarını tenkit etmişti. Nitekim Ali Paşa'nın ölümünden sonra bu sefer başarısızlıkla neticelendi. Turgut Reis de kuşatma sırasında şehid düşmüştü.
14. yüzyıldan itibaren ardı ardına kazanılan başarılardan dolayı ortaya çıkan "Yenilmez Türk" imajı ilk olarak bu kuşatmada başarısız olunmasıyla sarsılmaya başladı.