III. Murat'ın sayısız cariyesinden, sayısız çocuğu dünyaya gelmişti. Ancak hepsi yaşamamış, öldüğü sırada geride 27 kız çocuğu ve 20 erkek çocuğu kalmıştı. Osmanlı Devleti yasası gereği kız çocuklarına dokunulmazdı. Ancak erkek çocukları yani şehzadeler Fatih Kanunnamesi'ne dayanılarak boğularak öldürülürdü. III. Mehmet'de İstanbul'a geldiğinde ilk yaptığı icraat on dokuz erkek kardeşinin öldürülmeleri hükmünü vermek oldu. Bebek şehzadeler annelerinin kucaklarından, erişkin şehzadelerde odalarından alınarak katledildi. Bunlar içersinde en çok acı vereni kültür ve dehası ile çevresi tarafından sevilen III. Murat'ın ikinci oğlu Mustafa'dır. Fakat halk arasında sahip olduğu bu sevgi onun öldürülmesini daha zorunlu hale getirmişti. Saray'daki bu büyük kıyımın dramı, dilsiz cellâtların sessizliği içerisinde gömülü kalmıştı. Bu da kâfi gelmemiş olacak ki, on kadar gebe cariye de denize atılmıştı (rivayet). Bu olay halk üzerinde oldukça üzüntüyle karşılanmış, Valide Safiye ve oğlu III. Sultan Mehmet, halk üzerinde kötü bir intiba uyandırmıştı. Bu cinayetlere çok kadınlılık, üvey analık, üvey kardeşlik hislerinin de büyük tesiri oluyordu. İcabında öz kardeşlerini öldüren padişahlar, yüzlerini hiç görmedikleri, bilmedikleri ve tanımadıkları üvey kardeşlerini öldürmekte güçlük çekmiyorlardı. Genellikle üvey ana düşmanlığı, ortaklık rekabeti de sarayda entrikaların cinayetlerin sürüp gitmesine neden oluyordu III. Mehmet'in kardeşlerini öldürmesinde şüphesiz ki Valide Safiye Sultan'ın da rolü vardı. Zira III. Mehmet babasından daha iradesizdi ve validesinin sözünden çıkmaz onu dinler, sayardı.
Ayrıca Valide Safiye Sultan'ın bu cinayetlerde etkisi şu şekilde de ifade edilebilir: Valide Sultan'ın nüfuzu, otoritesi ve kariyeri tümüyle padişah olan oğluna bağlı idi. Oğlunun tahttan