José Arcadio Buendía ve eşi Ursula, hayali Macondo kasabasını kurarlar. Bu kasabada yaşayan Buendía ailesi, bir dizi olağanüstü olay yaşar. José Arcadio ve Ursula’nın çocukları, aile tarihinde önemli bir rol oynar. Evlatlık aldıkları çocuk, sihirbaz Melquíades’in önderliğinde, aileye ve kasabaya bir dizi büyülü gizem getirir. Bir sonraki kuşakta, çocuklarından biri olan Aureliano, Macondo’nun siyasi ve toplumsal değişimlerine tanık olur. Aynı zamanda ailenin soyadını devam ettirmekle kalmaz, aynı zamanda aile tarihini yazarak geçmişi gelecekle bağlar. Aureliano’nun soyundan gelen sonraki kuşaklar, ailenin yüzyıllık yalnızlığını yaşamaya devam eder. İç içe geçmiş bir dizi ilişki, aşk, ihanet ve trajedi yaşanır. Aile üyeleri, tekrarlanan desenler ve kaderin çarkıyla mücadele ederler, ancak Macondo kasabası ve Buendía ailesinin akıbeti kaçınılmaz gibi görünmektedir. Roman, gerçeküstü atmosferi ve büyülü gerçekçilik tarzıyla, Latin Amerika’nın kültürü, tarihi ve toplumsal yapısı hakkında derinlemesine bir portre sunar.