Fakat 1461'den sonra Fatih'in şarka yayılma siyaseti Memlük nüfuz sahasını tehdide başladı. Mısır sultanı, Uzun Hasan'ı, Karamanoğulları'nı ve Dulkadırlılar'ı himayesi altında sayıyordu. Uzun Hasan'a karşı bir hareket sayılan Trabzon'un fethi (1461) Mısır sultanı tarafından tebrik edilmedi. 1463'te hıristiyan Batılılar'a karşı büyük başarı sağlayan Fatih, Mısır sultanına gönderdiği mektupta alışılmışın dışında ona kendisiyle eşit muamelesi sergilediği gibi, elçisi de yer öpmedi. Bu hareket, Sultan Hoşkadem'i çok incitti. Son Karaman olayları da iki taraf arasında ilişkiyi tamamıyla bozdu.