Sikelianos Lefkada'da doğdu ve çocukluğunu orada geçirdi. 1900'de Atina Hukuk Fakültesi'ne kaydoldu ancak mezun olmadı.
Sonraki yıllarda yoğun bir şekilde seyahat etti ve kendini şiire adadı. 1907'de Amerika Birleşik Devletleri'nde Amerikalı Eva Palmer ile evlendi. Çift, 1908'de Atina'ya taşındı. Bu dönemde, Sikelianos Yunan entelektüelleriyle temas kurdu ve 1909'da ilk şiir derlemesi olan Alafroískïotos'u (The Moonstruck) yayınladı.
Aynı zamanda yazar arkadaşı Nikos Kazantzakis ile tanıştı ve 1914'te Athos Dağı'nda kırk gün geçirdiler, oradaki manastırların çoğunu ziyaret ettiler ve münzevi hayatı yaşadılar. Ertesi yıl Yunanistan üzerinden bir hac yolculuğuna çıktılar. İkisi benzer ruhlara sahipti, ancak aynı zamanda hayata dair kendi görüşlerinde de çok farklıydı. Sikelianos, iyimser bir dünya adamıydı ve yazar olarak yeteneklerine sadık bir inancı vardı. Kazantzakis, şüpheci ve kendisinin de itiraf ettiği gibi, yüzün arkasındaki kafatasına odaklanma eğilimi olan sessiz ve münzeviydi. Birlikte sanatsal arayışlar yoluyla insan ruhunu iyileştirme ve yükseltme girişiminin karşılıklı endişesini paylaştılar.
Alman işgali sırasında (1941–44), özellikle şair Kostis Palamas'ın cenazesindeki konuşması ve şiiriyle Yunan halkına ilham kaynağı oldu. Başpiskopos Damaskinos'un doğrudan Almanlara seslenerek Yunan Yahudilerinin hayatlarını kurtarmak için başını çektiği mektubu yazmıştır. Mektup, zulüm gören Yahudileri savunmak için birçok önde gelen Yunan vatandaşı tarafından imzalandı. İkinci Dünya Savaşı sırasında Nazi işgalcilere karşı başka herhangi bir Avrupa ülkesinde ortaya çıkan benzer bir protesto belgesi yoktur.[4]
1945'te Yunan-Sovyet dostluk birliğinin kurucu üyelerinden oldu (Nikos Kazantzakis, Nicolas Kitsikis, Yanis Kordatos, Aimilios Veakis, Ilias Iliou, Patroklos Karantinos, Athanase Apartis, George Zongolopoulos ve diğerleri ile birlikte).
Sikelianos kronik bir hastalığa yakalandı; Nujol adlı ilaç yerine yanlışlıkla Lysol içtiği için 19 Haziran 1951'de Atina'da öldü. Atina'nın İlk Mezarlığına gömüldü.
... ve biz diyoruz ki, mümkündür yeryüzünün
Yıldızlarla karışması, sabahın toprakla
Karıştığı gibi,
Ve gökyüzünün tohumları büyütmesi.
Ey tanrı,
Zaman zaman yükünü duyuyor yüreklerimiz
Hayatın acılarının ve olanca ağırlığının.