Sontag, New York'ta, her ikisi de Litvanya ve Polonya asıllı Yahudiler olan Mildred (kızlık soyadı Jacobson) ve Jack Rosenblatt'ın kızı olarak Susan Rosenblatt adıyla dünyaya geldi. Babası Çin'de bir kürk ticareti işletmesi yönetiyordu ve Susan beş yaşındayken 1939'da orada tüberkülozdan öldü. Yedi yıl sonra, Sontag'ın annesi Amerikalı asker Nathan Sontag ile evlendi. Susan ve kız kardeşi Judith, resmi olarak evlat edinilmeseler de üvey babalarının soyadını aldılar.
Susan bir yandan mutsuz bir çocukluk geçirirken kitaplara sığındı ve 15 yaşında North Hollywood Lisesi'nden mezun oldu. Şikago Üniversitesi'ne gitti. Felsefe, antik tarih ve edebiyat alanlarında dersler aldı.
Sontag, 17 yaşında 10 günlük bir flörtten sonra Chicago Üniversitesi'nde sosyoloji hocası olan yazar Philip Rieff ile evlendi; evlilikleri sekiz yıl sürdü.
Çoğunlukla denemeler yazdı, ancak romanlar da yayınladı; 1964'te ilk büyük çalışması olan "Notes on 'Camp" adlı makalesini yayınladı. Sontag, Vietnam Savaşı ve Saraybosna Kuşatması da dahil olmak üzere, çatışma bölgeleri hakkında yazılı ve sözlü olarak veya bu bölgelere seyahat etme konusunda oldukça aktifti. Fotoğraf, kültür ve medya, AIDS ve hastalık, insan hakları ve sol ideoloji hakkında kapsamlı yazılar yazdı. Yazıları ve konuşmaları tartışmalara yol açtı ve "neslinin en etkili eleştirmenlerinden biri" olarak tanımlandı. Yazılarının yanısıra dört film yazıp yönetti ve ayrıca birkaç oyun yazdı.
Sontag, 28 Aralık 2004'te 71 yaşında New York'ta akut miyeloid lösemiye dönüşen miyelodisplastik sendromun komplikasyonlarından öldü. Paris'te Cimetière du Montparnasse'ye gömüldü.