Fareler ve İnsanlar, yalnızca iki dostun iş bulma ve hayatta kalma macerasını değil, aynı zamanda insanın doğasında bulunan kırılganlık, hayalperestlik ve toplumun dışladığı bireylerin trajedisini ele alan güçlü bir eserdir. Ekonomik zorlukların bireyler üzerindeki psikolojik baskısını ve yarattığı engelleri de etkileyici bir şekilde anlatır.
Romanın merkezinde yer alan George Milton ve Lennie Small, birbirine zıt özellikleriyle dikkat çeken, fakat aynı hayali ve hayatı paylaşan iki karakterdir. George; akıllı, sorumluluk sahibi ve gerçekçi bir karakter olarak öne çıkarken, Lennie fiziksel olarak güçlü fakat zihinsel olarak kırılgan ve çocukça bir yapıya sahiptir. Steinbeck, bu iki zıt karakteri tek bir ortak hayalde birleştirerek hem sorumluluğu hem de dostluğu trajik bir sonla anlatmıştır.
George ve Lennie’nin çiftlik hayali genelde umut olarak görülür. Ancak daha karanlık bir yorumla bu hayal, sadece hayatta kalmak için uydurulmuş bir “psikolojik savunma mekanizması” olabilir. Zaten hiçbir zaman gerçekleşmesi mümkün değildir; belki de bu yüzden bu kadar detaylı anlatılmaktadır.
Yan karakterler de eserin eleştirel yapısını güçlendirir. Özellikle Curley’s Wife, isimsiz bir karakter olmasıyla dikkat çeker; bu durum, onun birey olarak değil bir nesne olarak görüldüğünü gösterir. Yalnızlığı ve anlaşılma isteği, dönemin kadınlara yönelik toplumsal bakış açısını eleştirir. Benzer şekilde, Crooks karakteri üzerinden ırkçılık ve dışlanmışlık teması işlenir. Crooks’un yalnızlığı yalnızca fiziksel değil, aynı zamanda toplumsal bir ayrımcılığı da temsil eder.
Kitabın trajik sonu, hiç beklemediğim bir şekilde bitti. Eğer çiftlikteki karakterler (özellikle Crooks gibi dışlananlar) birlikte sisteme karşı çıksaydı, bu romanı bireysel bir trajediden çıkarıp bir “sınıf eleştirisi”ne