Senigallia'da doğan Manfredi, Milano Üniversitesi Felsefe Tarihi Bölümü'nden Jean-Jacques Rousseau üzerine yazdığı tezle mezun oldu. Şarkıcı-söz yazarı olarak ilk çıkışını 1972 yılında siyasi ve sosyal temalarla dolu bir albüm olan La crisi ile yaptı. 1973 yılında İtalyan Felsefe Tarihi Enstitüsü'nde çalışmaya başladı. 1974'ten beri Mia Martini, Mina, PFM, Wess & Dori Ghezzi, Drupi, Heather Parisi, Donatello gibi diğer sanatçılar için de şarkı sözü yazarlığı yaptı. Manfredi 1980'lerin başından itibaren müziği neredeyse tamamen bırakarak yazarlığa odaklandı. Daha sonra bir düzineden fazla roman ve kısa öykü yayınladı, çeşitli filmlerde, TV dizilerinde ve oyunlarda çeşitli rollerde işbirliği yaptı ve birkaç çizgi roman serisi yarattı. Aynı zamanda bir müzik eleştirmeni olarak da aktiftir ve Adriano Celentano, Lucio Battisti, Enzo Jannacci ve diğer İtalyan müzik sanatçıları üzerine denemeler yazdı. Eşi Mirella ile birlikte İtalya'da yaşamaktadır. İlk kızı Diana Manfredi bir film yönetmenidir.