On altıncı yüzyılın ilk yirmi yılında sultanları meşgul eden doğudaki hadiseler oldu. Bu meselelerin ilk belirtisi, 1500'de Toros Dağları'nın Turgut ve Varsak Türkmenlerinin çıkardığı ve Karamanoğlu tahtında hak iddiasında bulunan bir şahsın etrafında şekillenen bir isyandı. Sadrazam Mesih Paşa, ayaklanmayı bastırdı. Bu yerel bir olaydı; gelecekte Anadolu'daki olaylar çok daha tehlikeli olacaktı. Bunun sebebi İran'da Safevi hanedanının kurulmasıydı.