Ayasofya için bu dönemdeki en önemli olaylardan biri Mimar Sinan'ın Ayasofya'yı onarmasıdır. 1573 yılında Sultan 2. Selim devrinde başlayan onarım, Sultan 3.Murat döneminde devam etmiştir. Bizans döneminde uygulandığı gibi Ayasofya'yı depremlere karşı sağlamlaştıracak payandalar konulmuştur.
Mimar Sinan'ın muhteşem dokunuşu Ayasofya'yı ayakta tutan en önemli unsurlardan biridir. Çünkü Yapı, kubbenin baskısını taşıyamadığı için tüm depremlerde büyük zarar görmüştür. Mimar Sinan Ayasofya'nın kusurlu yanını tespit etmiş ve onu sağlam şekilde varlığını söndürmesini sağlamıştır.