1870'lerde üniversiteden sonra Holmes Londra'ya taşınıp British Museum'un yanındaki Montague Sokağındaki evine taşınmıştır. Saint Bartholome Hastanesinde bağlantılara sahiptir; bu sayede ne öğrenci ne personel olmamasına rağmen hastanenin laboratuvarında deneyler gerçekleştirebilir. Danışman dedektif olarak ek işini de geliştirmektedir, ama dedektiflik ancak 1881'de Watson'la tanışması ve Watson'ın 221B'de onun yanına taşınmasının ardından Doyle'un tam zamanlı işi olmuştur.
Watson'la Hayat
Holmes ve Watson sekiz yıl boyunca ayrılmamıştır ve Watson bazıları kendisinden saklansa da Holmes'un dedektiflik maceralarının birçoğuna tanıklık eder ve onların kayıt altına alır. Daha sonra Watson yaklaşık 1889'da Mary Morstan'a aşık olmuş ve Baker Sokağı 221B'den ayrılıp Batı Londra' da kendi muayenehanesini kurmuştur. Watson ve Holmes arasındaki ilişki, Watson'ın evlenmesinin ardından daha mesafeli hale gelmiştir ve Holmes'un 4 Mayıs 1891'de baş düşmanı Moriarty'yle mücadele ederken Reichenbach şelalelerinin ölümle burun buruna geldiği "Son Muamma" (s. 142-47) öyküsündeki vahim vakaya kadar onu daha az duyarız. Yıllar sonra Watson'ı (ve okur kitlesini) şaşırtacak biçimde "Boş Ev" macerasında Londra' da yeniden ortaya çıkmıştır.
Holmes hayranlarının "Büyük Boşluk" adını verdiği üç yıllık sessizlik dönemine ilişkin anlattıkları yetersizdir ve bilimsel deneyler gerçekleştirdiği Fransa'nın güneyindeki Montpellier'e yerleşmeden önce Tibet, İran ve Hartum' da yaşanan ilginç maceraların ipuçlarını verir. Holmes hayranları, bu bilgi eksikliği nedeniyle, Holmes'un en azından belli bir süre Mycroft aracılığıyla İngiliz hükümeti için gizli operasyonlar yürüttüğünü düşünmüştür. Holmes döndüğünde Watson boşanmıştır ve ilişkileri kaldığı yerden devam etmiştir. Sonunda Watson yine 221B'den ayrılmış ve güney sahilinde Eeastbourne yakınlarında bir sayfiye evine taşınarak huzurlu hayatın tadını çıkarmış ve arı yetiştiriciliğiyle uğraşmıştır. Fakat 1907'de geçen "Aslan Yelesi" macerasında (s 278-83) anlatıldığı gibi orada da biraz dedektiflik yapma arzusuna tamamen karşı koyamamıştır ve "Son Selam" öyküsünde I. Dünya Savaşı'nın öncesinde Dışişleri Bakanlığı için önemli bir vazife üstlenmiştir. Bunun ardından Holmes altmış yaşındayken sonunda ortadan kaybolmuştur.