Cavalli-Sforza 1939'da Pavia'ya Ghislieri Koleji 'ne girdi, 1944 yılında Pavia Üniversitesinde M.D. ünvanını aldı. 1949'da genetik alanında istatistikçi ve evrimsel biyolog Ronald A. Fisher tarafından Genetik Bölümü'nde araştırma görevine atandı. 1950'de Cambridge Üniversitesi'nden ayrılarak Kuzey İtalya'da (Parma ve Pavia dersi vermek üzere Stanford Üniversitesinde profesörlüğe başladı. 1992 yılında emekli olana kadar Stanford'da kaldı.
1999'da insan kökenli bilim dalında Balzan Ödülü'nü kazandı. 1994 yılından beri Papalık Bilimler Akademisi'nın bir üyesidir. 2011 yılında Biyoloji dalında Telesio-Galilei Akademi Ödülü'ne layık görülmüştür.
Cavalli-Sforza demografinin somut bulgularını gerçek bir insan popülasyonundaki kan grupları analiziyle birleştirerek yeni bir araştırma alanı başlattı. Ayrıca göç nedenleri ve kan grupları arasındaki bağlantıları inceledi.
1960'ların ortalarında başka bir genetikçi olan öğrencisi Ronald A. Fisher, Anthony W. F. Edwards, FRS, Cavalli-Sforza ile evrimsel ağaçları (filojeni) için yapılan bazı araştırmalara önderlik etti. Edwards ve Cavalli-Sforza, genetik farklılıkların hem popülasyonların tarihsel ayrışmasına hem de genlerin göç ve jenerasyon yoluyla popülasyonlar arasında yayılmasına etkisi olduğu hakkında yazılar yazdılar. Bu yazıların birçoğu makaleler ve ciltler halinde 2018 yılında tekrar yazıldı. Daha sonraki yazılarında Cavalli-Sforza, hem farklılığın hem de göçün gen farklılıkları üzerindeki etkileri hakkında yazılar yazmıştır.
Cavalli-Sforza daha çok genetik alanındaki çalışmaları ile tanınırken, Marcus Feldman ve diğerleriyle işbirliği yaparak, alternatif olarak evrim olarak da bilinen kültürel antropoloji alt disiplinini öncülüğünü yaptı, gen-kültür evrimi, kültürel aktarım teorisi ve ikili kalıtım teorisi hakkında araştırmalarda bulundu. Kültürel Aktarım ve Evrim: Kantitatif Bir Yaklaşım (1981) adlı bir kitap yayınladı.
Cavalli-Sforza ayrıca dil farklılıklarının insan toplulukları arasındaki gen aktarımını, etkileşimine nasıl engel teşkil edebileceği konusunda çeşitli çalışmalar yaptı. İnsan göçü üzerine yaptığı araştırmaları ile dilbilimciler Merritt Ruhlen ve Joseph Greenberg'in dil hakkındaki hipotezlerini test etti. Yaptığı çalışmalar dil bilimciler tarafından hala daha tartışılmaktadır.