Fatih Sultan Mehmed 1480'de Rodos, İtalya ve papayı hedef aldı. İtalya'da Napoli, Venedik ve Milano arasındaki rekabetler ve papalığın siyasî girişimlerine karşı düşmanlık sebebiyle durum tamamıyla elverişliydi, Venedik de Fatih'i, Napoli krallığına karşı harekete geçmeye teşvik ediyordu. 1480 baharında Fâtih, bir taraftan Vezir Mesih Paşa idaresinde Rodos üzerine, diğer taraftan Gedik Ahmed Paşa kumandasında Güney İtalya'ya donanmalar ile ordular sevkederek fütuhatının yeni bir aşamasına girmiş bulunuyordu. Rodos Kalesi önünde Osmanlı ordusu doksan günlük çetin bir muhasaradan sonra büyük kayıplarla çekilmek zorunda kaldı (muhasara 23 Mayıs 1480'de başlamıştır). Gedik Ahmed Paşa ise, 1479'da Tocco hânedanına ait Ayamavra, Kefalonya ve Zanta adalarını aldı; Napoli Krallığı'nın iç işlerine karışmak imkânını buldu; ardından 132 gemi ve 18.000 kişilik bir kuvvetle Gedik Ahmed Paşa Avlonya'dan hareket ederek (26 Temmuz 1480) Otranto'yu zaptetti (11 Ağustos). Kaleyi bir üs haline getirip oradan etrafa akınlar yapmaya başladı. 1480 seferi, Roma'nın fethine bir başlangıç sayılıyordu. Papa Roma'yı bırakıp kaçmayı düşündü. Otranto'yu kurtarmak için İtalya devletleri arasında, Macaristan ve Fransa'da Haçlı ruhu canlandı. Gedik Ahmed Paşa taze kuvvetler toplamak için Rumili'ye döndü. Yeni kuvvetleri geçirmeye hazırlandığı sırada, Fâtih Sultan Mehmed'in ölüm haberi ve arkasından yeni padişah II. Bayezid'in Cem'e karşı çarpışmak için ısrarlı davetleri geldi. Bunun üzerine Gedik Ahmed Paşa, İtalya'ya geri dönme kararı ile beraber Bayezid'in yanına hareket etti. Fakat Otranto'da ümitsizliğe düşen Osmanlı muhafızları nihayet etraflarını saran düşmana teslim oldular (10 Eylül 1481).