İki yıl sonra, aynı zamanda Kâtib-i Rumî mahlasıyla şiirde de şöhret sahibi olan Seydi Ali Reis, Halep'te iken, Acem körfezinde bulunan donanmanın başkomutanlığını eline almak üzere Basra'ya hareket ile görevlendirildi. Basra limanından çıkışında Portekiz donanmasının biri yirmi beş, öteki otuz dört yelkenden kurulu olan iki fırkasıyla cenge tutuştu. İkinci savaşmada altı kadırga kaybetti. Geri kalan gemileriyle de yolda fırtınaya tutuldu. Bu yüzden de kayıpları büyük oldu. Gemiler Diyu, Gücurat, Surat taraflarında dağıldılar.
Hasara uğramış ve toptan yoksun gemiler ile fırtınalı bir deniz üzerinde çalkanıp kalarak daha uzun bir süre denizde durmanın ve özellikle Portekiz donanmasına karşı koymanın imkânsızlığını hissetti. Bunun üzerine gemilerinde arta kalan teçhizatı Gücurat sultanının valisine emanet bıraktı. Tayfasını da isterlerse Gücurat sultanının hizmetine girmekte serbest tuttu. Kendisiyle birlikte bulunmaya istekli olan elli kişiden ibaret arkadaşlarıyla beraber içerlere doğru bir kara seyahatine başladı.
Birbiri peşi sıra Sind, Hind, Zabulistan, Bedahşan, Maveraünnehr, Harezm, Horasan ve İran'ı dolaşarak ancak üç yıl sonra İstanbul'a ulaşabildi. Edirne'de padişahın elini öpmek şerefine kavuştu. Ona Hindistan racalarından Özbek sultanlarına kadar birçok hükümdarların mektuplarını sundu. Sonradan Kanunî Sultan Süleyman'a bu konuda, nazım nesir karışık olan Miratü'l-Memâlik adlı kitabını da takdim eylemiştir. Bu maceraların uyandırdığı merak ve yazarın liyakati dolayısıyla padişahın teveccühüne mazhar oldu.
Kendisine günde seksen akça tahsisat ile bir müteferrika görevi verildiği gibi, seyahat arkadaşlarına da üç yıllık birikmiş aylıkları ihsan olundu. Seydi Ali, Ali Kuşçu'nun Fethiyye adlı coğrafya ile ilgili bir eserini de tercüme etmiştir. Ayrıca Mirat-i