Protagoras ilk agnostiktir. O, yaşadığı dönemde Agnostisizm kelimesi henüz icat edilmemiş olsa dahi, felsefesinde agnostik tutumu sergilemiş ve şunları söylemiştir:
Tanrılarla ilgili olarak ne var olduklarını söyleyebilirim ne de var olmadıklarını; çünkü bunu bilmeyi engelleyen çok şey var: belirsizlik ve insan yaşamının kısa oluşu.