Roth, bu romanda Amerikan toplumunun farklı yönlerden eleştirisini yapıyor. Amerikan toplumu özelinde kimlik, ırkçılık, cinsiyetçilik ve özgürlük gibi konuları işleyen anlatının evrensel bir özellik gösterdiğini söylemek mümkün. Kitabın adındaki "leke"den kasıt ırk, cinsiyet, sınıf gibi kavramlar olduğu söylenebilir. Roman karakterleri bu lekelerin yarattığı sorunlarla yüzleşmekte, bu sorunlardan kurtulmaya çalıştıkça daha da kirlenmektedir.
Kitapta, Coleman Silk isimli yetmiş bir yaşındaki bir üniversite profesörünün hayatı anlatılıyor. Aslen siyahi olan Coleman, beyaz tenli doğduğu için kendisini Yahudi olarak tanıtarak geçmişini geride bırakıyor. Başarılı bir akademik kariyer yaparak dekanlığa kadar yükseliyor. Ancak iki siyahi öğrencinin komik derecede asılsız suçlamaları sonucunda ırkçı olmakla itham ediliyor ve bu olay onun kariyerini ve hayatını mahvediyor. Toplumdan dışlanan Coleman, eşini kaybettikten sonra içine kapanıyor. Bu süreçte, üniversitede hademe olarak çalışan Faunia isimli genç bir kadınla ilişki kuruyor ve romanın birçok olayı bu ilişki etrafında şekilleniyor.
Roth, İnsan Lekesi'nde bizi Coleman gibi kendine has bir karakterle tanıştırıyor. Zenci olduğu anlaşılmayacak kadar beyaz olan Coleman, birey olmasının önüne geçen "zenci" kimliğini çöpe atan bir karakter. Özgür olmanın "zenci", "beyaz" gibi kimliklerden kurtulmakla olacağını düşünüyor ve bu düşüncesini de bütün zorluklara rağmen kararlılıkla hayata geçiriyor. Coleman'ın özgürlük yolundaki tek derdi kimlikler de değil gibi görünüyor. Viagra sayesinde yaşının getirdiği sınırlamaları da tanımıyor. Yaşının gerektirdiği hayatı reddediyor:
"Viagra olmasa, gerileme yıllarımda, yaşamın tensel hazlarından çoktan vazgeçmiş, deneyimli ve bilgili, sorumluluklarından onuruyla azat edilmiş bir adamın